Serial "Czysta krew" to mieszanka romansu, dreszczowca, fantastyki i humoru. Jego akcja toczy się w fikcyjnym miasteczku Bon Temps, położonym w odludnych zakątkach Luizjany. Tam, w barze Merlotte’s, jako kelnerka pracuje Sookie Stackhouse. Dziewczyna wygląda całkiem zwyczajnie, lecz jej umiejętność czytania w ludzkich myślach, komplikuje jej życie na różne sposoby. Jej los ulegnie dramatycznej zmianie w chwili, gdy wybawi nieznajomego mężczyznę z rąk miejscowych opryszków. Uratowanym okaże się 173-letni wampir, Bill Compton. Zdarzenie to sprawi, że oboje staną się nierozłączni i uwikłani w szereg tajemniczych okoliczności, które zaburzą spokój w Bon Temps.

Bez względu na wszystko Sookie może jednak zawsze liczyć na Sama Merlotte (Sam Trammell), swojego dobrodusznego szefa i właściciela baru oraz najlepszą przyjaciółkę z pracy, Tarę Thornton (Rutina Wesley). W Merlotte’s pracuje również kucharz Lafayette Reynolds (Nelsan Ellis), a jego ciuchy są równie ekstrawaganckie jak jego życie. Sookie mieszka z babcią i bratem Jasonem – kobieciarzem, który stanie w obliczu oskarżenia o wyjątkowo makabryczne morderstwo. Śledztwo w tej sprawie poprowadzi detektyw Andy Bellefleur (Chris Bauer). Odkąd w życiu ludzi pojawią się wampiry nic już nie będzie takie jak kiedyś, a ukrywane dotąd tajemnice ujrzą światło dzienne, z konsekwencjami, których nie da się przewidzieć.